Photo by Pete Godfrey on Unsplash
Ešte donedávna sa strata chromozómu Y u starších mužov považovala skôr za biologickú kuriozitu než za vážny problém. Keďže tento chromozóm obsahuje len obmedzený počet génov a jeho hlavnou známou úlohou je určovanie mužského pohlavia, predpokladalo sa, že jeho postupné miznutie z niektorých buniek nebude mať zásadné dôsledky.
V posledných rokoch sa však tento pohľad začína meniť. Výskumy ukazujú, že strata chromozómu Y, hoci len v časti buniek, súvisí so zvýšeným rizikom viacerých závažných ochorení a môže prispievať ku kratšej dĺžke života mužov.
Strata Y u starších mužov
Moderné genetické metódy dnes dokážu presnejšie odhaliť, v ktorých bunkách chromozóm Y chýba. Ukazuje sa, že s pribúdajúcim vekom jeho strata výrazne narastá. Približne 40 % 60-ročných mužov má časť buniek bez Y, no vo veku 90 rokov ide už o 57 %. Svoju rolu zohrávajú aj vonkajšie faktory, napríklad fajčenie či vystavenie karcinogénom.
Chromozóm Y sa nestráca vo všetkých bunkách naraz. Vzniká tak akási genetická mozaika, niektoré bunky chromozóm Y majú, iné nie. Zaujímavé je, že bunky bez Y sa v laboratórnych podmienkach delia rýchlejšie než normálne bunky. To naznačuje, že by mohli mať určitú výhodu aj v tele, vrátane nádorového prostredia.
Y je zároveň mimoriadne náchylný na chyby počas delenia buniek. Niekedy sa jednoducho „zabudne“ a zostane uzavretý v malom vačku membrány, ktorý sa následne stratí. Tkanivá s rýchlo sa deliacimi bunkami tak môžu byť stratou Y postihnuté častejšie.
Prečo by mala strata génovo chudobného Y vôbec niečo znamenať?
Chromozóm Y je z genetického hľadiska skutočne zvláštny. Nesie len 51 génov kódujúcich proteíny, čo je zanedbateľné číslo v porovnaní s tisíckami génov na iných chromozómoch. Okrem určovania pohlavia a podpory tvorby spermií sa dlho nepredpokladalo, že by mal zásadnejší význam.
Aj laboratórne pozorovania tomu zdanlivo nahrávali. Y je jediný chromozóm, ktorý môže bunka stratiť bez toho, aby okamžite zahynula. Zdalo sa teda, že pre základné fungovanie buniek nie je nevyhnutný.
Evolučná história tento obraz ešte posilňuje. U niektorých vačnatcov sa Y stráca už v skorých štádiách vývinu a u cicavcov sa tento chromozóm postupne „zmenšuje“ už približne 150 miliónov rokov. U niektorých hlodavcov dokonca úplne zmizol a bol nahradený inými genetickými mechanizmami. Logicky by sa teda zdalo, že jeho strata v starobe by nemala byť dramatická.
Súvislosť straty Y so zdravotnými problémami
Realita je však komplikovanejšia. Čoraz viac štúdií spája stratu Y so závažnými ochoreniami. Ide najmä o srdcovocievne ochorenia, neurodegeneratívne choroby a rôzne druhy rakoviny.
Napríklad frekvencia straty Y v obličkových bunkách súvisí s ochoreniami obličiek. Veľká nemecká štúdia ukázala, že muži nad 60 rokov s vyšším podielom buniek bez Y mali zvýšené riziko infarktu. Strata Y bola tiež spojená s vyššou úmrtnosťou na COVID-19, čo môže čiastočne vysvetľovať rozdiely medzi mužmi a ženami.
Výskumy naznačujú aj desaťnásobne vyššiu frekvenciu straty Y u pacientov s Alzheimerovou chorobou. Okrem toho sa strata Y spája s viacerými druhmi rakoviny a s horšou prognózou u pacientov, ktorí už nádorové ochorenie majú. Samotné rakovinové bunky často vykazujú stratu Y spolu s ďalšími chromozómovými abnormalitami.
Spôsobuje strata Y choroby alebo je len ich dôsledkom?
Jednou z najväčších otázok zostáva, či strata chromozómu Y ochorenia spôsobuje, alebo je len ich sprievodným javom. Je možné, že samotné choroby, napríklad zápal alebo rýchla regenerácia tkaniva, vedú k častejšiemu deleniu buniek a tým aj k strate Y. Rovnako môže existovať tretí faktor, ktorý spôsobuje oboje.
Štatistická súvislosť totiž automaticky neznamená príčinu. Pri srdcových či obličkových ochoreniach by napríklad vyššia frekvencia straty Y mohla byť dôsledkom intenzívnej bunkovej obnovy.
Genetické analýzy navyše ukazujú, že približne tretina variability v strate Y je podmienená geneticky. Identifikovaných bolo asi 150 génov, ktoré súvisia s reguláciou bunkového cyklu a náchylnosťou na rakovinu. Zaujímavý je však aj experiment na myšiach. Keď vedci transplantovali krvné bunky bez Y do ožiarených zvierat, tie vykazovali častejšie prejavy patologického starnutia vrátane zhoršenej funkcie srdca a následného zlyhania.
Podobné náznaky existujú aj pri nádoroch. Strata Y v rakovinových bunkách môže priamo ovplyvňovať ich rast a agresivitu. Ako príklad sa uvádza očný melanóm, ktorý je častejší u mužov.
Úloha chromozómu Y v telesných bunkách
Ak je chromozóm Y taký „malý“, prečo jeho strata zasahuje celý organizmus? Odpoveď sa skrýva v detailoch. Gény na Y síce nie sú početné, no niektoré z nich sa exprimujú v rôznych tkanivách a podieľajú sa na regulácii génovej aktivity.
Gén SRY, známy ako hlavný určovateľ mužského pohlavia, sa nachádza na Y a aktivita jeho variantov bola spojená napríklad s Parkinsonovou chorobou. Okrem génov dôležitých pre tvorbu spermií sa na Y nachádzajú aj gény, ktoré fungujú ako supresory nádorov.
Tieto gény majú svoje kópie na chromozóme X. Muži aj ženy tak bežne disponujú dvoma funkčnými kópiami, jednou z X a jednou z Y. Ak sa však bunka Y stratí, prichádza o jednu z týchto kópií, čo môže narušiť jemnú rovnováhu génovej regulácie.
Chromozóm Y obsahuje aj množstvo nekódujúcich génov, ktoré síce nevytvárajú proteíny, no produkujú RNA molekuly regulujúce činnosť iných génov. To by mohlo vysvetľovať, prečo strata Y mení expresiu génov v krvotvorných bunkách, ovplyvňuje imunitu a nepriamo zasahuje aj funkciu srdca.
Úplné sekvenovanie DNA ľudského chromozómu Y sa podarilo len pred niekoľkými rokmi. Je preto pravdepodobné, že v najbližších rokoch budeme presnejšie vedieť, ktoré konkrétne gény stoja za pozorovanými zdravotnými dôsledkami jeho straty.
Zdroje
- Forsberg LA et al. Mosaic loss of chromosome Y in peripheral blood is associated with shorter survival and higher risk of cancer. Nature Genetics, 2014.
- Dumanski JP et al. Loss of Y chromosome in blood is associated with Alzheimer’s disease. American Journal of Human Genetics, 2016.
- Sano S et al. Hemopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality. Science, 2022.
About the Author
